Pessoas estão desaparecendo e relatos de canibalismo estão cercando Raccoon City, esses incidentes são relatados a polícia da cidade que decide enviar uma equipe para investigar o local mais suspeito, as montanhas Arklay.
Ao se aproximarem do suposto local, o helicóptero que levava o grupo sofre problemas técnicos e eles são obrigados a fazerem um pouso forçado no meio da floresta. Após descerem encontram ao lado uma viatura abandonada, descobrem que esta viatura transportava um crimino a caminho da execução, por nome de Billy Coen.
O grupo sem ter como voltar de imediato, decide se espalhar para investigar as redondezas, com isso, Rebecca Chambers, médica da equipe, termina encontrando sozinha um trem parado no meio da floresta e decide embarcar para averiguar, não sabia Rebecca o terror que estava lhe aguardando, criaturas sanguinárias, mortos vivos, um criminoso foragido e mistérios que ninguém poderia imaginar.
Embarque em Resident Evil 0, no melhor clima de terror de sobrevivência, se sinta na pele de Rebecca Chambers e Billy Coen para tentar sobreviver e fugir do maior pesadelo de suas vidas.
